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新发现或为设计HIV疫苗提供潜在的新靶标

  • 来源:生物谷
  • 2017年07月17日 16:16
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  • http://upload.vodjk.com/2017/0717/1500279406459.jpg http://www.vodjk.com/news/keji/ 生物谷 HIV 蛋白复合物 包膜蛋白 疫苗 903
    在全世界,人免疫缺陷病毒(HV)当前感染着大约3700万人。HIV具有一种关键的被称作包膜蛋白(Env)三聚体的蛋白复合物。开发一种能够阻断而不仅是控制HIV感染的疫苗在很大程度上受到Env的复杂结构的阻碍。 新发现或为设计HIV疫苗提供潜在的新靶标 CD4和b12让Env处于一种开放的嵌合前构象,但是CD4单独仅让HIV入侵所需的辅助受体结合位点暴露出来,图片来自Scripps Research Institute。   在一项新的研究中,来自美国斯克里普斯研究所(TSRI)、沙克生物研究所和康奈尔大学威尔医学院的研究人员首次解析出Env蛋白复合物的原子水平的特写结构图。这种结构图揭示出Env三聚体的不同部分之间发生的复杂构象变化。这些构象变化仅在这种病毒在正常情形下与一个免疫细胞的质膜融合之前发生。这些发现可能为设计HIV疫苗提供潜在的新靶标。相关研究于2017年7月12日在线发表在Nature期刊上,论文标题为“Open and closed structures reveal allostery and pliability in the HIV-1 envelope spike”。 论文通信作者、TSRI副教授Andrew Ward说,“人们可能将这视为之前已知的HIV融合前状态和融合后状态之间的‘缺失的一环’。” 这种结构图也让科学家们迄今为止最为清晰地观察到Env的可塑性,这种可塑性在附着到人细胞表面上之前持续地在不同的构象之间进行转换。 论文共同第一作者、TSRI高级研究员Gabriel Ozorowski说,“几项其他的研究已发现Env三聚体发生构象变化的证据。在这里,我们能够捕获到Env的两种不同构象状态的高分辨率结构图。” Ward说,“通过理解这种融合中间状态的分子细节,我们能够推断这种三聚体如何在不同状态之间转换,并且设计阻断这些转换的突变或分子。” 一种难以捕捉的靶标 HIV的Env蛋白复合物由三个相同的蘑菇形状的结构组成,每个结构含有一个茎状的亚基(gp41)和一个被称作gp120的帽状区域。这些结构彼此之间仅是松散地连接在一起,从而能够让这种三聚体改变形状,并且使得它很难研究,也很难利用药物靶向它。此外,这种三聚体也频繁地让它的最外面的“可变环(variable loop)”区域发生突变从而躲避免疫攻击,而且它的表面被复杂的糖分子(被称作聚糖)包被着,从而掩盖住潜在的药物结合位点。 但是通过捕捉到Env在一种让这种三聚体表面上之前未知的区域暴露出来的构象下的结构图,这种结构给药物开发者展现出了有趣的新前景。 Ward说,“如果我们能够利用小分子靶向这种结构中新发现的口袋,那么就有潜力制造出新的融合抑制剂药物。”
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